Från de centralasiatiska bergen, via trängseln på Paris gator till djupet under Nordpolens istäcke, använder G.I. Joe-teamet det bästa inom nästa generations spion- och militärutrustning för att bekämpa den korrupte vapenhandlaren Destro och det växande hotet från den mystiska organisationen Cobra för att förhindra dem från att försätta världen i kaos.

Diamantsmugglaren Danny Archer från Zimbabwe och fiskaren Solomon Vandy möts i inbördeskrigets kaotiska Sierra Leone under 90-talet. Båda är afrikaner men deras bakgrund är så olika de kan vara, tills ödet för dem samman i en gemensam jakt på en sällsynt rosa diamant som kan förändra deras liv.

Åtta år efter att Rick och Evelyn kämpade mot den 3000 år gamla mumien Imhotep bor det gifta paret nu i London med sonen Alex. Men idyllen spräcks när Imhoteps lik återupplivas och han åter beträder jorden i sin rastlösa jakt på odödlighet. Samtidigt frigörs en annan mörk och ofattbart mäktig kraft.

Året är 1923. Evelyn och hennes bror Jonathan kommer över en karta som leder till Hammunaptra, de dödas stad. Men då kartan förstörs så anlitar de äventyraren Rick`O Connell för att ta dem dit. Samtidigt får de även ett gäng skattjägare efter sig . Men ingen har en aning om att en 3 000 år gammal fasa dold under sanden, kommer väckas till liv – en fasa så fruktansvärd att hela världen kan vara i livsfara …