Faith (Marisa Tomei) får som liten flicka av en spåkvinna veta namnet på den hon ska gifta sig med i framtiden. Som vuxen ägnar hon all tid åt att leta efter mannen med det rätta namnet. Sökandet för henne ända till Europa.

En expedition går i land på ön Bengalla på jakt efter de legendariska Touganda-skallarna. Dessa sägs besitta enorma energikrafter och skulle innebära en katastrof för mänskligheten. Och det är precis det den hänsynslöse Xander Drax har i sikte. Men det finns en man som tänker göra allt för att förhindra det. Nu har ondskan mött sin överman: Fantomen.

Derek Zoolander var en gång världens mest berömda manliga fotomodell men nu är hans karriär på fallrepet. När han inser att hans stjärnstatus dalar bestämmer hans sig för att söka meningen med livet, men mörka krafter lurar…