Mellan 1966 och 1978 härjade The Zodiac Killer i San Francisco. Mördaren fick officiellt skulden för sex mord, men påstod själv ha mördat 37 och kan ha varit ansvarig för 50 människors död. Offer blev även de många poliser och reportrar som blev alltmer besatta av fallet. När Zodiac långt senare börjar skörda nya offer jagas han av sonen till en journalist – vars karriär gick i spillror p g a försöken att följa mördaren – och av den pensionerade polismannen som aldrig lyckades fånga honom.