HUSTLE & FLOW är en uppfriskande historia om en småkriminell lirare från Memphis som bestämmer sig för att satsa på en karriär som musiker. DJay (Terrence Howard) har alltid haft ordets gåva, en talang som han dock missbrukat rätt kraftigt. Han har mest ägnat sig åt ljusskygg verksamhet i samhällets utkanter och aldrig riktigt haft ambitioner att nå längre än så. En dag stöter han ihop med sin gamla polare, Key (Anthony Anderson), som jobbar som ljudtekniker, och DJay blir i ett slag inspirerad att börja skriva hip-hop-musik igen. När Skinny Black (Ludacris), Memphis egen megastjärna i rap-sammanhang, beslutar sig för att återvända till sin hemstad iscensätter DJay en riktig kupp för att dra uppmärksamheten till sig.