Zack och Miri är livslånga vänner och tillsammans bestämmer de sig för att spela in en ”vuxenfilm” för att lösa sina pengaproblem, men under inspelningen märker de att de kanske har mer känslor för varandra än vad de trodde.

Den haschrökande delgivningsmannen Dale blir det enda vittnet till ett mord som begås av en knarkkung och en korrumperad polis. Med ett pris på sitt huvud tvingas han nu fly för livet och drar sin förvirrade langare Saul och hans leverantör Red med sig på äventyr.

Parodi på succén ”Walk the Line”: John C. Reilly spelar den fiktiva musiklegenden Dewey Cox som satsar på drömmen om ”sex, drugs and rock´n roll”.  Han är fast besluten om att förändra världen med sina låtar, och på vägen dit ligger han med 411 kvinnor, gifter sig tre gånger, får 22 barn, blir vän med både Elvis och The Beatles, blir beroende av alla droger som finns, och slutligen blir han kär i den eviga körsångerskan Darlene.

24 åriga Alison Scott (Katherine Heigl) är en lovande nöjesjournalist. Efter en blöt kväll på krogen som slutar i den charmige slarvern Ben Stones (Seth Rogen) säng, tvingas hon dock tänka om. Den högst tillfälliga sexuella förbindelsen resulterar i att Alison blir gravid. Inför valet att ensam ta hela ansvaret, bestämmer Alison sig för att ge den godhjärtade, men lite töntige Ben en chans som far.