Året är 1851. Bröderna Charlie och Eli Sisters är ökända revolvermän i en hård, fientlig värld. Blodet på deras händer kommer från både skurkar och oskyldiga. Eli är tillbakadragen och drömmer om ett annat, mer normalt liv. Charlie är mer utlevande och tänker inte på framtiden alls. Tillsammans ger de sig ut på en resa som sätter både vänskap och familjeband på hårda prov. En resa som tvingar dem att återupptäcka de sista spåren av mänsklighet hos sig själva.