FBI-agenten Barney Coopersmiths uppgift är att skydda den f.d. maffiamedlemmen Vincent Antonelli, numera under vittnesskyddsprogrammet. Där ska han en hålla låg profil, något som Vincent har väldigt svårt för. Barney får snart händerna fulla när han måste skydda Vincent från maffians mördare, för att inte snacka om att hålla honom borta från nattklubbarna…

Läraren Howard Brackett lever ett stillsamt liv i en småstad. Ända tills en före detta elev, en känd skådespelare, påstår att Howard är gay – på självaste Oscarsgalan i TV! Alla i Howards omgivning blir lika chockade – inklusive Howard själv. För att inte tala om hans fästmö, som han skall gifta sig med på lördag! Howard gör allt för att övertyga omgivningen om att han verkligen är heterosexuell – samtidigt som alla USA:s skvallerreportrar belägrar staden.

Oscar och Peter är partners i en ny, oetablerad arkitektfirma. Plötsligt ges de en chans att förverkliga sina drömmar om att designa och bygga ett nytt kulturcentrum i Chicago, för affärsmannen Charles Newman. Genom ett missförstånd tror Charles att Oscar är homosexuell och ber honom om en tjänst att spionera på sin älskarinna Amy. Det sista den svartsjuke Charles hade väntat sig var att Oscar skulle bli blixtförälskad i Amy.

Julie Powell hamnar i en 30-årskris och beslutar sig för starta ett gigantiskt matprojekt genom att börjar laga 524 maträtter – allt enligt recepten i Julia Childs ”Mastering the art of French Cooking”. Hon bloggar om sina missöden och kulinariska höjder, hamnar i ett matmecka och träffar nya vänner.

Jerri Blank är en 46-årig expundare, exprostituerad och exfånge som återvänder hem för att börja på en ny kula. För att få liv i sin gamle far, som har legat i koma av sorg sedan hon åkte in i finkan, bestämmer sig Jerri för att gå om high school – och göra det riktigt den här gången.

Innerstadsläraren Dan kämpar med drogproblem samtidigt som han försöker få sina elever att engagera sig i historia, och hur den påverkar samhället. När Drey, en av hans elever, hittar honom däckad på en skoltoalett, börjar en speciell vänskap att ta form.

Alla de älskade och galna personerna från American Pie samlas ännu en gång för ett väldigt högtidligt tillfälle: Jim och Michelle ska gifta sig. Givetvis är Stiflers jobb att ordna svensexan, och givetvis är Jims pappa mer än villig att ingripa med en dos vansinniga råd. Den här gången får vi även lära oss hur man inte ska bära sig åt på en gaybar, varför sex med farmor inte är att rekommendera och varför pubeshår och bröllopstårta är en DÅLIG kombination.