En excentrisk professor och hans medbrottslingar planerar en kupp mot ett casino, men den oskyldiga gamla hyresvärdinnan Mrs Munson kommer i vägen för dem. Deras plan är att gräva en tunnel från huset de hyr av damen till casinots kassavalv. De beslutar att röja hyresvärdinnan ur vägen för att kunna fortskrida med sina planer, men det är enklare sagt än gjort.

Ethan Hunt lockas tillbaka in i hetluften av sina överordnade och ställs denna gång emot sin hittills värste motståndare: den sadistiske vapenhandlaren Owen Davian. Tillsammans med sitt team tvingas Ethan ut på ett adrenalinsprutande äventyr som tar honom från Rom till Shanghai i försöket att rädda en tillfångatagen agent och hindra Davian från att eliminera sitt nästa mål: Ethans egen fru, Julia