Four Rooms är uppdelad i fyra olika historier, där varje del är regisserad och skriven av olika regissörer. De fyra historierna tar plats i fyra olika rum på ett hotell under nyårsafton.

Max Carlyle är lyckligt gift, har två barn och en framgångsrik karriär i reklambranschen i Los Angeles. Under en affärsresa träffar han den förföriskt vackra Karen, som även hon är lyckligt gift. De två tillbringar en passionerad natt tillsammans och lovar sedan att aldrig mera ses…

Mellan 1966 och 1978  härjade The Zodiac Killer i San Francisco. Mördaren fick officiellt skulden för sex mord, men påstod själv ha mördat 37 och kan ha varit ansvarig för 50 människors död. Offer blev även de många poliser och reportrar som blev alltmer besatta av fallet. När Zodiac långt senare börjar skörda nya offer jagas han av sonen till en journalist – vars karriär gick i spillror p g a försöken att följa mördaren – och av den pensionerade polismannen som aldrig lyckades fånga honom.