Alla American Pie-karaktärer återvänder till Great Falls för sin High School-reunion. Under en helg kommer vännerna att upptäcka vad som ändrats, vad som är sig likt och att tid och avstånd inte kan bryta vänskapens band. Sommaren 1999 inledde fyra småstadsgrabbar sin strävan att förlora oskulden. Nu har de återvänt hem för att som vuxna minnas, och inspireras av de hormonstinna tonåringar som lade grunden till en humorlegend.