Four Rooms är uppdelad i fyra olika historier, där varje del är regisserad och skriven av olika regissörer. De fyra historierna tar plats i fyra olika rum på ett hotell under nyårsafton.

Valerie Solanas, militant feminist i 60-talets New York, sköt Andy Warhol 1968. Filmen handlar om hennes bisarra liv fram till dagen då hon riktade pistolen mot konstnären.

Kathleen (Lili Taylor) läser filosofi och testar desperat hur geniala idéer kan uppstå i en värld full av tragedier och perversiteter. Men i sin jakt på svaret upptäcker hon sidor hos sig själv som hon inte visste att hon hade. Ett bett i nacken väcker hennes törst efter blod.

Tre personer flyttar in i ett 1800-talshus i tron att de ska delta i ett sömnexperiment. De vet inte att forskningsledaren Dr Marrow egentligen genomför ett experiment om rädsla och har placerat dem i ett hus som sägs vara hemsökt.

Detta är filmen om Rob, en musikfanatisk man i 30-årsåldern vars förhållande med flickvännen Laura gått kraschat av olika anledningar. Robs mesta tid går åt till att driva skivaffären Championship Vinyl där han gnabbas med sina två anställda och hittar på topp 5-listor om allt möjligt. Mitt i krisen med Laura gör Rob en topp 5-lista över sina värsta dumpningar och får för sig att han ska leta upp sina gamla flickvänner för att komma underfund om vad som egentligen gick snett i kärlekslivet…

Bettie Page var den framgångsrika pin-up-modellen som på 1950-talet blev en av de första sexikonerna i USA och som senare blev indragen i en utredning av senaten pga hennes vågade foton. Hennes bilder är fortfarande sedda som höjdpunkter för de som är intresserade av bondage och fetisch.

I depressionens USA blir kriminelle John Dillinger FBI:s mest eftersökta brottsling och en hjälte i det förtryckta folkets ögon. Men FBI-agenten Melvin Purvis svär på att han ska haffa Dillinger.