Parodi på succén ”Walk the Line”: John C. Reilly spelar den fiktiva musiklegenden Dewey Cox som satsar på drömmen om ”sex, drugs and rock´n roll”.  Han är fast besluten om att förändra världen med sina låtar, och på vägen dit ligger han med 411 kvinnor, gifter sig tre gånger, får 22 barn, blir vän med både Elvis och The Beatles, blir beroende av alla droger som finns, och slutligen blir han kär i den eviga körsångerskan Darlene.

15-åriga Cady tror att hon kan allt om de ”starkastes överlevnad” efter att ha vuxit upp på den afrikanska stäppen med sina föräldrar. Men djungelns lag får en helt ny innebörd när Cady nu ska börja high school. När Cady försöker hitta sin roll bland sportfånar, mattesnillen och andra gäng råkar hon ut för skolans självutnämnda härskarinna: den coola och beräknande Regina, som även är ledare för skolans tuffaste gäng, ”The Plastics”.